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Es en 1669 cuando los franceses comienzan a denominarlos Cherokee posiblemente por influencia de los Choctaw que los llamaba Tsiloki: Los que hablan otra lengua. Ellos se llamaban a si mismos Yun Wiya, esto es, Gente Verdadera.
Divididos en siete clanes ocupan un amplio territorio al sudeste de los actuales Estados Unidos, en los conocidos como estados de Georgia y Carolina del Sur. Su primer contacto con los europeos se da con la expedición de Hernando de Soto entre 1539 y 1543. Posteriormente se abre con los ingleses una duradera relación comercial. Por aquel entonces las Trece Colonias no los consideran un peligro, mas bien estiman que se trata de una raza o nación aparte. Buenos aliados incluso para defenderse de otras tribus belicosas que si suponen un peligro. No obstante la corona se muestra como la instancia adecuada para tratar todo lo concerniente con los nativos y para ello crea dos Departamentos de Asuntos Indios, uno para las colonias al norte y otro para las situadas en el sur. Estos departamentos se encargan de redactar y gestionar diferentes tratados con los nativos para el asentamiento de colonos dentro de sus territorios naturales. Así por ejemplo en 1721 se acuerda con los Cherokee el asentamiento de colonos blancos en sus tierras.